蒽环类药物的心脏毒性及预防

・合理用药・　蒽环类药物的心脏毒性及预防　周宇红　（复旦大学附属中山医院肿瘤内科　上海２００（）３２）　中图分类号：Ｒ９７９．１４　文献标识码：Ｃ　文章编号：１００６—１５３３（２０１０）１１—０４８４—０３　衰竭。迟发性心脏毒性发生于治疗结束后几年到几十年　间，表现为迟发性心室功能不全、传导障碍和其它心律　失常。发生心脏毒性的机制可能主要来自于有损伤作用　蒽环类药物是活性很强的一类抗肿瘤药物，单用或　与其它化疗药物联用对白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤　等血液系统肿瘤以及乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肉瘤等多　种实体瘤均具有很好的抗肿瘤作用Ⅲ。蒽环类药物虽为　临床广泛使用，但骨髓和心脏毒性也使其应用受到。　１　作用机制　蒽环类药物包括多柔比星（阿霉素）、柔红霉素、表　柔比星（表阿霉素）、吡柔比星、米托蒽醌、阿克拉霉素、　去甲柔红霉素以及脂质体阿霉素等。２０世纪６０年代初，　柔红霉素作为第一个蒽环类药物被发现，作用机制类于　多柔比星，但抗瘤谱较多柔比星窄，对实体瘤的疗效不　如多柔比星和表柔比星，主要用于治疗各类急性白血病，　也用于治疗神经母细胞瘤、尤文肉瘤和肾母细胞瘤等　不久，多柔比星作为治疗乳腺癌和血液系统恶性肿瘤的　有效药物被应用于临床。和柔红霉素一样，多柔比星也　是一种细胞周期非特异性抗肿瘤药物，但因其结构中既　含有脂溶性的蒽环，又有水溶性的柔红糖胺，并有酸性　酚基和碱性氨基，易通过细胞膜进入肿瘤细胞，故具有　很强的抗肿瘤活性。多柔比星不仅能直接作用于ＤＮＡ，　通过插入ＤＮＡ双螺旋链抑制核酸的合成和有丝，还　具有拓扑异构酶ＩＩ抑制作用。此外，多柔比星代谢产生　的氧自由基具有破坏细胞膜结构和功能的特殊作用。　２　毒、副反应　蒽环类药物的急性毒性包括骨髓抑制、口腔炎、恶　心／呕吐、脱发；长期毒性有累积的心脏毒性，其中多　柔比星和表柔比星的终身剂量分别为４５０～５５０和　９００　ｍｇ／ｍ　，与其它药物特别是有心脏毒性的药物联合使　用时更受到安全性的。曲妥珠单抗是治疗Ｈｅｒ２阳性　乳腺癌的有效药物，与多柔比星／环磷酰胺（ＡＣ方案）　联合使用时，心脏毒性发生率可达２７％。蒽环类药物　的心脏不良作用可表现为电生理改变、充血性心力衰竭　（ＣＨＦ）、运动耐力下降、心肌病变和心包炎等，同时有　急性、慢性和迟发性之分。急性　ｔ２，脏毒性发生于单次给　药后或治疗过程中，表现为短暂发生的心电图异常、ＱＴ　延长、ＳＴ—Ｔ段改变伴有心律失常。急性毒性反应往往短　暂、可逆，很少出现充血性心力衰竭，一般不会造成慢　性心功能障碍。慢性心脏毒性通常发生在蒽环类药物用　药１年内，表现为左心室功能受损，并会最后导致心力　的氧自由基，自由基导致脂膜的过氧化、抑制线粒体呼吸，　还可导致心脏内的钙释放。与其它组织相比，心肌组织　缺乏能破坏自由基的酶，对自由基更敏感。　蒽环类药物的心脏和骨髓毒性与代谢产物有关，而　代谢产物本身的抗肿瘤作用不明显，故加速这类药物的　代谢可减少副反应。从化学结构上看，多柔比星的４’　一ＯＨ竖在氨糖环平面的下方。因为受到甲基和羟基立体　结构的阻碍，所以多柔比星的４　一ＯＨ不易受到药物代　谢酶的影响，特别是肝细胞微粒体的葡糖醛酸化酶系统　不能作用于这一基团，从而使多柔比星不能被葡糖醛酸　化。２０世纪７０年代初研制成功的表柔比星是多柔比星　的立体异构体，其４’一ＯＨ由顺式变成了反式，已暴露　于葡糖醛酸化酶系统中，易经葡糖醛酸化酶作用而加速　体内代谢和清除，毒性较同剂量的多柔比星低ｌ２］。多柔　比星与表柔比星在血液学毒性反应相同时的剂量比值为　１：１．２，在心脏毒性反应相同时的剂量比值为１：１．８『３］。　另外，从半衰期来看，多柔比星和表柔比星的血浆半衰　期分别为４５和４　ｈ，组织半衰期分别为１６８和９６　ｈ，表　柔比星的血浆和组织半衰期均较多柔比星短，这也是其　毒、副作用较低的一个原因。表柔比星主要在肝脏代谢，　经胆汁排出，对有肝转移或肝功能受损的患者，应适当　减量，但即使在肝功能恶化的晚期阶段，仍能保持对表　柔比星的葡糖醛酸化。而多柔比星缺乏与葡糖醛酸酶的　结合能力，存在肝脏疾病时会引起预见不到的药代动力　学改变。　蒽环类药物的用药剂量累积至一定程度后，ＣＨＦ的　发生率会迅速上升。多柔比星的累积剂量达到４５０～　５００　ｍｇ／ｍ　以上，ＣＨＦ的发生率迅速上升，而表柔比星　在累积剂量超过９００～１　０００　ｍｇ／ｍ。以上后才出现相同的　ＣＨＦ发生率［２１（３％～５％）。蒽环类药物具有清晰的剂　量一效应关系，表柔比星的心脏毒性较低，故可使用更　高的剂量以提高疗效。　吡柔比星是多柔比星的衍生物，在多柔比星的４’位　加上了一个四氢吡喃基，化学结构和立体构型的改变使　其抗肿瘤活性有所提高，优于或相当于多柔比星，且能　有效对抗耐多柔比星的肿瘤，而心脏毒性、肠胃道反应　和脱发等副作用明显降低。表柔比星和多柔比星存在交　上海医药２０１（）年第３１卷第１１期　郇啦　又耐药性，但对多柔比星耐药的患者仍可以用吡柔比星　治疗，但吡柔比星的骨髓毒性较重。　８）糖尿病患者的心脏毒性发生率增高。　９）性别。在同样的累积剂量下，女性患者较男性更　容易发生心脏毒性　。　米托蒽醌是一全合成的蒽环类药物，作用机制与其　它蒽环类药物相似，主要用于治疗非何杰金淋巴瘤和成　人急性非淋巴细胞白血病。米托蒽醌的抗肿瘤活性是多　４减少心脏不良反应的策略　柔比星的５倍，同时因还原性强，不易形成氧自由基及　脂质体超氧化物，故心脏毒性较多柔比星轻，主要表现　为心肌肥大和纤维化，但心脏毒性也与总剂量有关，总　剂量超过１４０～１６０　ｍｇ／ｍ　时，心肌损害增加。对用过　多柔比星、纵隔部位接受过放射治疗或原有心脏疾病的　患者，总剂量不宦超过１００～１２０　ｍｇ／ｍ　。对已使用多柔　比星总剂量超过４５０　ｍｇ／ｍ　的患者，不宜再用米托蒽醌；　对已使用多柔比星总剂量超过３５０　ｍｇ／ｍ　的患者，也应　在严密观察下使用米托蒽醌。米托蒽醌对骨髓抑制的副　作用也较明显。　３心脏毒性的危险因素　蒽环类药物心脏毒性的危险因素包括：　１）累积剂量。虽然多柔比星在剂量＞５５０　ｍｇ／ｍ　时　心脏毒性发生率明显提高，但还是存在较大的个体差异。　有报道称，在剂量１８３　ｍｇ／ｍ　时即观察到严重不良反应，　但有的患者在剂量达到１　０００　ｍｇ／ｍ　以上时也未出现不良　反应　。　２）给药方式。单次大剂量给药的毒性大于分次给药；　静脉推注的毒性大于持续静脉滴注　ｊ。为评价不同葸环　类药物给药方案（即输注时间和峰剂量）与心脏毒性的关　联，荷兰Ｅｍｍａ儿童医院的ｖａｎ　Ｄａｌｅｎ等检索了Ｃｅｎｔｒａｌ、　Ｍｅｄｌｉｎｅ和Ｅｍｂａｓｅ等数据库，比较并分析了不同蒽环类　药物给药方案的随机、对照研究。对５项研究（５５７例患　者）的汇总分析显示，与蒽环类药物输注时间＜６　ｈ组相　比，输注时间≥６　ｈ组的临床心力衰竭发生率显著降低　ｆＲＲ＝０．２７）。汇总分析还显示，输注时间对肿瘤响应率无　影响，也不影响总生存率　。　３）年龄。＞６５岁或＜４岁的患者心脏毒性发生率　增高：　４）有纵隔放疗史的患者心脏毒性发生率增高。　５）有心脏病史和高血压病史的患者心脏毒性发生率　增高。　６）与其它抗肿瘤药物联合治疗。蒽环类药物与环　磷酰胺、放线菌素、博莱霉素、顺铂、甲氨喋啶等抗肿　瘤药物联合用药时，心脏毒性增加。例如，多柔比星累　积剂量达４００、５５０和７００　ｍｇ／ｍ　时，其慢性、迟发性心　脏毒性发生率分别达３％、７％和１８％。如果多柔比星　与紫杉醇联合用药，多柔比星的累积剂量为４８０　ｍｇ／ｍ　时的心肌病发生率达２５％，而累积剂量＜３６０　ｍｇ／ｍ　时，　则为５％　’＇　。　７）营养不良患者的心脏毒性发生率增高。　上海医药２０１０年第３１卷第１　１期　如何在保证蒽环类药物疗效的前提下减少心脏不良　反应的发生率，学者们对此进行了各种尝试。有效的策　略包括：　１）在蒽环类药物中选择心脏毒性相对较小的蒽环类　药物，如表柔比星、米托蒽醌等。　２）优化给药方式。可每周低剂量以及延长持续滴注　时间（２４～９６　ｈ）。　３）使用可减少自由基生成的铁螯合剂右丙亚胺。　右丙亚胺在细胞内转变为开环螯合剂，干扰铁离子中介　的自由基的形成，而自由基形成为蒽环类药物产生心脏　毒性的部分原因。但应该注意的是，右丙亚胺会加重化　疗药物引起的骨髓抑制，甚至有证据表明，右丙亚胺一　开始就和ＦＡＣ联用会影响抗肿瘤效果。在３个最大系列　的乳腺癌临床试验中，ＦＡＣ第１周期即联用右丙亚胺的　有效率低于不加右丙亚胺的有效率（４８％：６３％，Ｐ＝　０．００７），到疾病进展时间也缩短。因此，右丙亚胺只限　用于多柔比星累积剂量达３００　ｍｇ／ｍ　且还要继续使用多　柔比星治疗的患者。　４）使用聚乙二醇脂质体药物运输系统（ＰＬＤ）。　１９６５年，英国学者发现脂质体技术［Ｊ０１；１９７１年，脂质　体作为药物载体被加以应用　。脂质体结构的外面是双　层磷脂结构，包裹药物。由于脂质双分子层将内部　的药物与外部的空间隔开，故脂质体可用作药物运输载　体。但传统的脂质体不是很稳定，大量药物会从脂质体　漏出进到血液循环系统中，导致血药浓度升高，损害健　康组织。另外，传统脂质体由于表面结构的关系，会被　免疫系统视为异物，在未到达肿瘤部位前就从循环系统　中被清除，且传统脂质体没有将药物运到肿瘤部位的特　殊机制，与肿瘤组织相比，更易分布至网状内皮系统。　认识到传统脂质体的局限性后，人们又开发了新型脂质　体技术——隐匿型脂质体。隐匿型脂质体在传统脂质体　的外面包裹了一层聚乙二醇，使其在循环系统中能逃避　免疫系统的识别和吞噬，由此延长脂质体在体内的循环　时间。另外，聚乙二醇包裹的外壳降低了血浆蛋白与脂　质体的结合，增加了脂质体的稳定性，使脂质体在循环　中不被破坏，９０％～９５％的多柔比星能在循环中保持　包裹状态，从而降低其心脏及全身毒性，而当到达肿瘤　组织后，由于肿瘤新生血管通透性高，隐匿型脂质体直　径仅８５～１００　ｎｍ，能穿过肿瘤新生血管进入肿瘤组织。　由于肿瘤组织的低ｐＨ环境和肿瘤细胞中含有比正常细　胞更高浓度的磷酸酶，使脂质体破裂，多柔比星被释放　到肿瘤组织中，起到抗肿瘤作用。因为多柔比星被包裹　４８５　鳓　在脂质体内，使多柔比星的血药浓度低而稳定，显著提　高了其心脏安全性。脂质体多柔比星于１９９８年在美国获　准上市，成为第一个隐匿型脂质体抗肿瘤药。研究显示，　同样注射单剂量的脂质体多柔比星和传统多柔比星各５０　ｍｇ／ｍ　，脂质体多柔比星的半衰期是４５　ｈ，而传统多柔比　星只有１０　ｍｉｎ，脂质体多柔比星的半衰期是传统多柔比　星的２７０倍１１１１０临床上，一般多柔比星和表柔比星使用　大约６．７５个月就会达到最大允许累积剂量。但在对８项　Ｉ／ＩＩ期临床研究的２４７例患者的回顾性分析中，４２例患者　的脂质体多柔比星累积剂量超过５００　ｍｇ／ｍ　（５００　１　５００　ｍｇ／ｍ　）也没有出现　ｌｆ＂脏毒性。脂质体多柔比星的注射剂　量超过５００ｍｇ／ｍ　（平均６６０ｍｇ／ｍ　）依然是安全的。一些　患者治疗时间超过２年也没有出现ｃＨ　。　５　结语　伴随着肿瘤药物的开发和进步，肿瘤治疗效果不断　提高。但在致力提高抗肿瘤效果的同时，必须关注药物　ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｉｎ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ａｎｄ　ａｄｕｌｔｓ［Ｊ］．Ｓｅｍｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，　１９９８，２５（１０）：７２－８５．　Ｙｅｕｎｇ　ＴＫ，Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉ　Ｋ，Ｗｉｌｄｉｎｇ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ：Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｄｏｓａｇｅ　ｓｃｈｅｄｕｌｅ［Ｊ］．Ｈｕｍａｎ＆Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，　２００２，２１ｆｌ１）：６０７—６１４．　ｖａｎ　Ｄａｌｅｎ　ＥＣ，ｖａｎ　ｄｅｒ　Ｐａｌ　ＨＪ，Ｃａｒｏｎ　ＨＮ，ｅｔ　ａ１．Ｄｉｉｅｒｅｎｔｆ　ｄｏｓａｇｅ　ｓｃｈｅｄｕｌｅｓ　ｆｏｒ　ｒｅｄｕｃｉｎｇ　ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ　ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ【Ｊ　ｊ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ　Ｄａｔｅｂａｓｅ　Ｓｙｓｔ　Ｒｅｖ，２００６，４：ＣＤ００５００８．　ｙｏｎ　Ｈｏｆｆ　ＤＤ，Ｌａｙａｒｄ　ＭＷ，Ｂａｓａ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｒｉｓｋ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｆｏｒ　ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ　ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅ　ｌ　Ｊ　Ｊ．Ａｎｎ　Ｉｎｔｅｒｎ　Ｍｅｄ，ｌ９７９，９１ｆ５）：７１０—７１７．　Ｇｉａｎｎｉ　Ｌ，Ｈｅｒｍａｎ　ＥＨ，Ｓｔｅｖｅｎ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ａｎｔｈｒａｃｖｃｌｉｎｅ　ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ：Ｆｒｏｍ　ｂｅｎｃｈ　ｔｏ　ｂｅｄｓｉｄｅ　ｌ　Ｊ　Ｊ．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，　２００８，２６（２２）：３７７７—３７８４．　　ＳＥ，Ｌｉｐｓｉｔｚ　ＳＲ，Ｍｏｎｅ　ＳＭ，ｅｔ　ａ１．Ｆｅｍａｌｅ　ｓｅｘ　ａｎｄ　【９】　Ｌｉｐｓｈｕｈｚｈｉｇｈｅｒ　ｄｒｕｇ　ｄｏｓｅ　ａｓ　ｒｉｓｋ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｆｏｒ　ｌａｔｅ　ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　治疗本身的不良反应，尤其是长期毒、副作用。蒽环类　药物作为在临床广泛使用的高效抗肿瘤细胞毒药物，其　地位毋庸置疑，关键是如何减少其严重不良反应，尤其　是心脏毒性。随着对其作用机制和化学结构的深入了解，　开发新型制剂、优化给药模式、在高危患者中谨慎使用，　都有助于提高其在临床中的使用价值，并使更多的患者　获得治疗益处。　参考文献　ＤｅＶｉｔａ　ＶＴ，Ｈｅｌｌｍａｎ　Ｓ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ　ＳＡ．Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　ｄｏｘｏｒｕｂｉｅｉｎ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ　Ｊ．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，　１９９５，３３２（２６）：１７３８－１７４３．　ｖｅ　ｓｔａｉｎｉｎｇ　ｏｆ　ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ　［１０］　Ｂａｎｇｈａｍ　ＡＤ．Ｈｏｍｅ　ＲＷ．Ｎｅｇａｔｉａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ　ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｂｙ　ｓｕｒｆａｃｅ－ａｃｔｉｖｅ　ａｇｅｎｔｓ　ａｓ　ｏｂｓｅｒｖｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｅｌｅｃｔｒｏｎ　ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ　ｌ　Ｊ　ｊ．Ｊ　Ｍｏｌｅｅ　Ｂｉｏｌ，　１９６４，５（８）：６６０—６６８．　Ｇａｂｉｚｏｎ　Ａ，Ｃａｔａｎｅ　Ｒ，Ｕｚｉｅｌｙ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ　ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　ａｎｄ　ｅｎｈａｎｃｅｄ　ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｅｘｕｄａｔｅ　ｏｆ　ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ　ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ　ｉｎ　ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ—ｇｌｙｃｏｌ　ｃｏａｔｅｄ　ａｎｄ　ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　ｏｎｃｏｌｏｇｙ［Ｍ］．７ｔｈ　Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：　Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ　Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ．２００５：３８５．　　Ｎ．Ｅｐｒｕｉｂｉｃｉｎ　ａｎｄ　ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ：　【２］　Ｌａｕｎｃｈｂｕｒｙ　ＡＰ．Ｈａｂｂｏｕｂｉｌｉｐｏｓｏｍｅｓ（ＤＯＸＩＬ）ｌ　Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，１９９４，５４（４）：９８７—　９９２．　Ａ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅｉｒ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ａｎｄ　ｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｌ　Ｊｊ．ＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔＲｅｖ，１９９３，１９（３）：１９７—２２８．　ｎ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｂｒｅａｓｔ　【３】　Ｍｏｕｒｉｄｅｓｎ　ＨＴ．Ｎｅｗ　ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ　ｄｒｕｇｓ　ｉａ　Ｆ，Ｊｅｆｆｅｒｓ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｐｅｇｙｌａｔｅｄ　ｌｉｐｏｓｏｍａｌ　【１２】　Ｓａｆｒａ　Ｔ，Ｍｕｇｇｉｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ（Ｄｏｘｉｌ）：Ｒｅｄｕｃｅｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｅａｒｄｉ０ｍｙ０ｐａｔｈｙ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｒｅａｃｈｉｎｇ　ｏｒ　ｅｘｃｅｅｄｉｎｇ　ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ　ｄｏｓｅｓ　ｏｆ　５００　ｍｇ／ｍ　ｃａｎｃｅｒ　ｌ　Ｊ　ｊ．Ａｃｔａ　Ｏｎｃｏ１，１９９０，２９（３）：３４３—３４７．　ｅｒ　ＭＡ，Ｌｉｐｓｈｕｌｔｚ　ＳＥ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ　【４】　Ｇｒｅｎｉ［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｏｎｃｏｌ，２０００，１　１（８）：１０２９一ｌ０３３．　（收稿日期：２００９—１１—１０）　美ＦＤＡ咨询委员会推荐撤消贝伐珠单抗用于乳腺癌治疗的适应证　２０１０年７月，美国ＦＤＡ咨询委员会以１２：１的投票结果几近一致地推荐ＦＤＡ撤消Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ公司的贝伐珠单抗　（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ／Ａｖａｓｔｉｎ）用于一线治疗Ｈｅｒ２阴性的转移性乳腺癌的适应证。　贝伐珠单抗原是依据Ｅ２１００试验数据获得上述适应证的。Ｅ２１００试验显示，与单用紫杉醇（ｐａｃｌｉｔａｘｅ１）相比，加　用贝伐珠单抗治疗能够提供５．５个月的疾病无进展生存时间。　不过，两项上市后研究没有证实贝伐殊单抗联合多西他赛（ｄｏｃｅｔａｘｅ１）一线治疗Ｈｅｒ２阴性转移性乳腺癌的益处　超过风险。这两项代号分别为ＡＶＡＤＯ和ＲＩＢＢＯＮ一１的研究显示，加用贝伐珠单抗治疗仅能延长此类患者Ｏ．８～１．２　个月的疾病无进展生存时间。　（马培奇）　（收稿日期：２０１０—０７—２４）　上海医药２０１０年第３１卷第１　１期