附子药效与毒性影响因素探讨

福建中医学院学报２００９年８月　第１９卷第４期　３０　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｆ　ｕｊｉａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　ＴＣＭ　Ａｕｇｕｓｔ　２００９，１　９（４）　附子药效与毒性影响因素探讨　曾茂贵　．陈学习。　（１．福建中医学院附属第二人民医院，福建福州３５０００３；２．福建中医学院药学系，福建福州３５０１０８）　关键词：附子：药效；毒性：影响因素　中图分类号：Ｒ２８２．７１　文献标识码：Ａ　文章编号：１００４—５６２７（２００９）０４—００３０—０３　附子为毛莨科多年生草本植物乌头（Ａｃｏｎｉ．　中含有的多种二萜双酯类生物碱具有很强的心脏　ｒｕｍ　ｃａｒｍｉｃｈａｅｌｉ　Ｄｅｂｘ．）子根的加工品，味辛大热，　毒性，其水解后形成的乌头原碱毒性则大大降低．　有毒，归心、肾、脾经，其性刚烈迅捷，为最有用又　水解后二萜双酯碱含量下降而苯甲酰乌头原碱含　最难用之品，用之不当，易出现严重的毒副作用。　量升高，按生药计其半数致死量（ＬＤ５０）值提高　我们总结认为附子用药是否对证、剂量大小、药材　１０～１００倍不等。各种炮制方法和工艺均能使附　品种、药材质量、炮制、给药途径、剂型与制剂工　子中生物碱含量下降。但应该指出，附子中总生物　艺、配伍、服药方法、患者个体差异等，均为影响其　碱含量的多少不能准确反映其毒性大小．而应该　药效与毒性的重要因素。本文对影响附子药效与　分别测定几种双酯类生物碱的含量，因为双酯类　毒性的因素探讨如下。　生物碱是决定其毒性作用的主要因素。　１　炮制因素对附子药效与毒性的影响　２煎煮因素对附子药效与毒性的影响　中药历来有“遵古炮制”之说，附子的炮制方　附子药效与毒性的大小与煎煮时间的长短密　法自汉代演变至今约有７０余种。由汉代至唐代，　切相关，煎煮时间不足与煎煮方法不当被公认为　附子的炮制均沿用“炮”、“烧”、“煨”、“炒”等火炮　附子中毒的原因之一。罗显田等［３　报道，附子６．０　ｇ　方法为主，如梁·陶弘景在《本草经集注》里记载：　煎煮５　ｍｉｎ内服致恶性心律失常、心脏骤停。“久　侧子皆焙灰中炮，令微坼，削去黑皮”；至宋　煎”法是附子在中医临床运用中降低其毒性的主　代在沿用火炮法的基础上发展到用液体辅料制及　要手段之一．但历代医家论著和现代临床报道对　药汁制；明代以后基本沿用古法，但以蒸煮等湿法　附子煎煮时间的把握有很大差异。如《伤寒论》载　为主．辅料也较为固定。“炮”法至今几乎已被浸漂　四逆汤中附子生用以回阳救逆．“以水三升，煮取　法和湿热法代替．原因在于该法的火候和时间不　升三合”：白通汤及白通加猪胆汁汤配伍附子生　易掌握…。明·李时珍总结提出“生用则发散，熟用　用以破阴回阳，“以水三升，煮取一升”；而附子汤　则峻补”的规律，得到许多医家的推崇。现代附子　中用炮附子以温阳散寒，真武汤中用炮附子以温　处方用药的炮制品主要有黑顺片、白附片等，有研　阳利水，均“以水八升，煮取三升”。据统计，《伤寒　究表明。加工过程、方法相似的黑顺片、白附片生　论》运用生附子的方剂中煎煮平均用水３．４　Ｌ，煮　物碱含有情况也十分相像，炮制品的总碱含量下　取药汁１．４　Ｌ，平均煎煮耗水２　Ｌ；而运用炮附子的　降为原生药的１／６～１／９，而原型乌头碱类生物碱　方剂中平均用水６　Ｌ．煮取药汁２　Ｌ，煎煮耗水３．８　只相当于原来的１／１００左右＿２］。据报道，四川产生　Ｌ。可见，在同等操作条件下以相同的火力煎煮。　附子中总生物碱含量为１．１％，而炮制后的白附片　《伤寒论》中生附子的煎煮时间要比炮附的时间　为０．１７％、黑顺片为０．２７％。在炮制过程中生物碱　短．且往往随附子生品与炮制品的不同功效发挥　总含量减少达８１．３％。附子炮制的主要目的是为　来确定煎煮时间［４　３。临床实践认为大剂量应用附　了减毒，其减毒机制为：剧毒性的双酯型乌头碱　子必须先将附子直火久煎３０　ｍｉｎ至２　ｈ以上．直　在加工炮制过程中水解成苯甲酰单酯型生物碱．　至药液不麻舌为度，再加入他药合煎；潘清海　认　再水解成醇胺类乌头原碱类生物碱；乌头碱类成　为１８　ｇ以上应先煎，先煎时间可根据所用克数，　分结构上８位乙酰基被脂肪酰基置换，而生成毒　按每克先煎沸１　ｍｉｎ累加．即用量１５￣３０　ｇ时先　性较小的脂生物碱；在炮制过程中浸、泡、漂、煮　煎３０　ｍｉｎ，用量６０　ｇ时先煎６０　ｍｉｎ。现代研究表　等使各种类型的生物碱均被破坏和流失［２］。附子　明，附子中含有的乌头碱是双酯二萜生物碱．具有　收稿日期：２０ｏ８一ｌ１—１６　作者简介：曾茂贵（１９７６一），男，主管药师，主要从事中药药剂研究。　第４期　曾茂贵等：附子药效与毒性影响因素探讨　３１　强烈毒性，其性质不稳定易水解。通过高热处理可　使其先水解为毒性较小的单酯型苯甲酰乌头胺，　段时间后出现蓄积中毒的，Ｉ临证时应结合辨证论　治，以小量递增、峻药缓图、中病即止、密切观察毒　性反应为原则，若非准确地选择适应证，确因病证　需要，万不可轻意运用。　进一步分解为无酯键、毒性极低的乌头胺，其毒性　仅为乌头碱的１／２０００．是附子多种药效与毒性的　物质基础　朱祯禄等　对不同水解时间的４种附　子液进行比较研究显示，随附子液水解时问的延　长．有毒成分含量降低。毒性随之减小，而有效成　４病证因素对附子药效与毒性的影响　辨证论治是中医药学理论的特色与精华，是　中医临床、科研必须遵循的基本准则。根据《黄帝　分总乌头碱含量不变。　３用药剂量因素对附子药效与毒性的影响　早在《神农本草经》中即有“若毒药治病，先起　如黍粟，病去即止。不去倍之，不去十之，取去为　度”的记载。《素问·五常政大论》亦有“大毒治病十　去其六．常毒治病十去其七，小毒治病十去其八，　无毒治病十去其九，谷肉果菜食养尽之，无使过　之，伤其正也”等论述。可见古人对毒剧药物的用　量一直是谨慎控制的。仲景运用附子剂量差别较　大．如在桂枝芍药知母汤、桂枝附子汤、黄土汤和　大黄附子汤等方中。重用附子多达三枚或二两，取　其散寒止痛、温脾回阳之效而无中毒之虞；在乌头　赤石脂丸中因乌头配伍故附子用量仅半两，且服　用蜜丸如梧子大以缓图；而在瓜蒌瞿麦丸中以炮　附子一枚，服用蜜丸如梧子大以扶阳配阴，又有反　佐之义。又如《伤寒论》中的甘草附子汤用量“恐一　升多者，宜服六、七合始”，又体现了小量试服，循　序渐进的用药原则。现代对附子的临床用量权威　书籍规定及临床报道也不一致，如２００５年版《中　华人民共和国药典》载附子用量为３～１５　ｇ；帅焘　［’　总结云南名医吴佩衡用附子经验．发现其对一　般性虚寒证．附子用量通常为２０＂－＂１００　ｇ，急性阴　阳格拒、阴盛阳虚之危候，则为６０￣２５０　ｇ。　药物中毒与剂量密切相关．而剂量又与药效　相关。于是剂量成为药效与毒害两者矛盾转化的　关键因素。一般而言。毒物剂量越大其毒性越大。　发生毒性反应越快，而毒物作用的增加．比剂量的　增加还要大。瑞士早期毒理学家Ｐａｒａｃｅｌｓｕｓ指出：　“所有的物质都是毒物。没有不是毒物的物质。只　是剂量区别它是毒物还是药物”［引。同一种药物．　剂量大小和有无毒性反应及毒副反应的强弱程度　有直接关系。有人分析过国内因服用乌头类药物　而引起中毒者７００余例．中毒主要原因是用量过　大『９］。由于当前对毒性的普遍性认识不足．将有毒　药与无毒药绝对化，以至临床用药形成两个误区：　其一是使用所谓无毒药时，毫无顾忌，盲目增大剂　量以追求疗效而忽视安全．反致中毒甚至造成死　亡。其二是使用有毒药特别是大毒药时，亦存在随　意降低剂量以求安全而忽视疗效的现象，丧失疗　效则失去了用药的意义。总之，对附子的超大剂量　应用风险很大，有服用后立即中毒的，也有服用一　内经》运用有毒中药“有故无殒，亦无殒也”的重要　指导原则．在中药药效与毒性研究中牢固树立　“证”和“辨证论治”的概念，研究机体在“证”状态　下中药毒性产生的规律是中药毒理学研究的特　色。现代毒理学研究也表明，机体的功能状态与毒　性作用密切相关。首先毒药对机体的作用与神经　系统的功能状态有关。当神经系统处于抑制、深睡　或麻醉状态时，机体对毒药的敏感性降低。其次，　与机体肝肾功能强弱也有关，如肝肾功能不足，解　毒、排泄能力下降，则易于中毒。此外，寒冷、营养　不良、过度疲劳等因素可以降低机体排泄器官的　功能。降低机体的防御能力和处理毒性成分的能　力，故易致中毒。朱林平［１ｏ　３在对阳虚、阴虚模型大　鼠应用附子后产生毒性差异的研究中．发现在两　种证候状态下对模型大鼠多项指标观测也存在一　定差异性，阳虚模型大鼠毒性反应为轻。中医药辨　证论治的准确与否是导致药物作用向“效”或“毒”　转化的重要条件，要解决此差异性问题。还需要进　步研究附子配伍以扩大适应范围，探索出其毒　性最小而药效最佳的剂量范围。综上所述，同一受　试药物对正常动物与模型动物的毒性反应确有一　定差异性．模型动物对附子毒性的耐受性有所增　强；而不同的病证动物模型对附子毒性的反应也　存在一定差异性。反应出药物与证候模型的“对　证”程度不同，则毒性大小也会表现出差异性。　５其他因素对附子药效与毒性的影响　影响中药药效与毒性的因素很多且各有特　点，任何单因素控制方法都不能完全达到安全、有　效用药的目的。临床实践时应在辨证论治的基础　上，采用多因素综合运用有机控制毒性的方法。才　能达到对附子运用安全有效、增效减毒的最佳效　果。现择配伍、禀赋体质等重要因素简要讨论如　下：①配伍：合理配伍不但可以降低附子的毒性，　还可以提高疗效或扩大其治疗范围．使之适应复　杂病情。《伤寒论》中附子多配伍生姜、甘草、人参　或干姜、大黄，《神农本草经集注》中亦提出“俗方　每用附子，皆须甘草、人参、生姜相配者，正制其毒　故也。”刘朱岩［１】　动物实验研究也发现，生地黄与　附子２：ｌ比例配伍混煎醇沉剂对动物的ＬＤ５０远　远大于单味炮制附子的ＬＤ５０。可见。通过配伍来　降低附子毒性或提高机体对其耐受能力，在历代　３２　福建中医学院学报　参考文献：　医家论著中均有成熟经验值得借鉴。②禀赋体　质：机体因先天禀赋差异、过敏体质或对附子的耐　受性不同，也可致中毒。《本草纲目》记载了多例　“体瘦而冷”、禀赋虚寒者长期服用附子汤、丸制剂　未见中毒迹象，而“他人服一粒即为害”，并明确指　出“此皆脏腑禀赋之偏，不可以常理概论也”。⑧　季节、地域：“三因制宜”是中医防治原则之一。研　究显示，酷暑炎热气温在３０￣３９　之间用附片的　一；　．．第　Ｌ　＿，　．，。，　第ｌ９卷　［１］　杨明，徐楚江，张为亮．炮附子的文献研究［Ｊ］．中国中药杂　志，１９９４，１９（１１）：６６４—６６５．　【２］　叶定江，原思通．中药炮制学辞典【Ｍ］．上海：上海科学技术　出版社，２００５：２７５．　［３　Ｊ　罗显田，凌龙，谢潮鑫，等．附子中毒致恶性心律失常、心脏　骤停１例报道［ｊ］．海军医学杂志，２０００，　～　３　２１（２）：１８３．［４］　吴韵敏．《伤寒论》运用附子的经验及特色之管见［Ｊ］．云南　中医中药杂志，２００４，２５（２）：５９—６０．　［５］　潘清海．谈附子用量和配伍的运用体会［Ｊ］．中医药研究杂　志．１９８６（６）：１５．　量与１Ｏ℃时有差异，用量约相差２～３　ｇ左右；据　医生处方经验及参考文献报道，地域南北有差异，　［６］朱祯禄，刑署林，李谷霞，等．附子不同程度的水解对毒性及　药理作用的影响［Ｊ］．重庆医药，１９８４，１３（３）：４３—４６．　［７］　帅焘．吴佩衡运用附子经验初探［Ｊ］．云南中医杂志，１９８２，　１３（５）：１．　北方用量可大于南方５～１０　ｇ左右＿ｌ　。④服药方　法：对附子的服用方法可采用小量递增服药法或　间歇服药法．既能取得预期疗效，又能避免毒副反　应：因附子有毒成分易溶于乙醇，能增加其毒性，　故服药期间不宜饮酒或以酒送服，以免中毒。⑤　禁忌证：应准确掌握附子适应证与禁忌证，凡脉实　数或洪大、大便热结、高热、内热外寒、真热假寒的　阴虚和热证患者应忌用；房室传导阻滞患者及孕　妇应禁用：年老体弱、心功能减退及肝肾功能不全　者应慎用。否则，易于出现较常人明显剧烈的毒性　反应．甚至危及生命。　［８］　吴镭．药学科学前沿与发展方向［Ｍ］．北京：中国医药科技　版社．２０００：７４．　［９］高晓山．中药药性论［Ｍ］．北京：人民卫生出版社，１９９２：３２２．　［１０］朱林平．阳虚、阴虚模型大鼠应用附子毒性对比及其机制的　初步研究［Ｄ］．天津：天津中医学院，２００５：１－２．　［１１］刘朱岩．附子与５种中药配伍抑毒增效研究［Ｊ］．山东中医　学院学报，１９９６，２０（６）：３８１．　［１２］许廷生，梁秀兰．附子的毒副作用分析及对策［Ｊ］．中国药　师．２００３，６（８）：５ｌ８．　届《福建中医学院学报》编辑委员会　（２００８年１２月）　名誉主任委员：陈可冀　主任委员：陈立典　杜　建　副主任委员：李灿东　刘献祥　委　员（按姓氏笔画为序）：　王诗忠　丁　春　齐振熙　吴　强　纪立金　吴水生　许农伟　吴锦忠　许桂芝　张　俐　张喜奎　陈锦芳　黄俊山　｛＿　‘主　一　李　沛　林丹红　杨　敏　陈成东　施　红　郑　健　陈锦秀　洪振丰　蔡建鹰　陈成东☆　编：陈立典　｝　副　主　编：刘献祥　ｌ　☆为常务副主编　￥　Ｙ　弋　春　‘